La Lazio logró un resultado extraordinario, ya que, con nueve hombres en el campo, consiguió una victoria en el tiempo de descuento como visitante ante el Viktoria Plzen, con goles de Alessio Romagnoli y Gustav Isaksen.
Los Biancocelesti encabezaron la tabla en la fase de grupos y, por lo tanto, fueron cabezas de serie en este sorteo, pero tras una victoria de último minuto en la Serie A sobre el Milan, viajaron sin Taty Castellanos, Mattia Zaccagni, Elseid Hysaj y Fisayo Dele-Bashiru. El Viktoria venció al Real Sociedad, Anderlecht y Dynamo de Kiev antes de eliminar al Ferencvaros en los play-offs. Christophe Kabongo estaba lesionado, pero el exdelantero del Udinese Matej Vydra estaba disponible.
Los anfitriones vieron cómo les anulaban un gol en el minuto 11 cuando un córner fue prolongado para que Pavel Sulc controlara con el pecho y voleara cruzado ante Ivan Provedel al fondo de la red. Sin embargo, fue anulado tras la revisión VAR en el campo, ya que Adam Marusic fue presionado por Sampson Dweh, que estaba en fuera de juego, al prolongar el balón, interfiriendo así en el juego.
En cambio, la Lazio se adelantó poco después, cuando Tijjani Noslin prolongó el córner de Pedro para que Alessio Romagnoli rematara de cabeza a bocajarro en el segundo palo.
Gustav Isaksen debió aprovechar el regalo de un terrible pase atrás, pero su primer toque fue deficiente y permitió al portero atajar.
Noslin corrió hacia un balón largo y estaba a punto de disparar cuando Dweh realizó una crucial entrada deslizante.
Sin embargo, el Plzen empató cuando el marcaje fue inexistente en el tiro libre de Kalvach que flotó por encima, permitiendo a Rafiu Durosinmi un remate de cabeza totalmente libre desde seis metros.

Amenazaron con otro poco después, con un inspirado pase de Sulc dividiendo en dos la defensa de la Lazio para dejar a Durosinmi solo, pero Ivan Provedel realizó una gran parada.
La Lazio se quedó con 10 hombres en los últimos minutos, cuando Nicolò Rovella golpeó a Sulc en la frente con una bota alta y la tarjeta amarilla se cambió a roja tras una revisión VAR en el campo.
El Viktoria Plzen presionó, pero Kopic envió el balón a la red solo después de haber controlado claramente el centro con la mano.
Samuel Gigot redujo la Lazio a nueve hombres en el tiempo de descuento por su terrible entrada con los dos pies sobre Cadu, recibiendo una tarjeta roja directa.
Provedel tuvo que desviar un cabezazo de Matej Vydra que se colaba por la línea de gol tras un córner en el primer palo.
Sin embargo, justo cuando estaban luchando por mantenerse a flote y con nueve hombres, la Lazio arrebató la victoria con la última jugada del partido. Matteo Guendouzi se la dejó a Isaksen, quien decidió intentarlo y colocó un impresionante zurdazo en la escuadra desde 12 metros.
Viktoria Plzen 1-2 Lazio
Romagnoli 18′ (L), Durosinmi 53′ (P), Isaksen 98′ (L)
Expulsados: Rovella 77′ (L), Gigot 93′ (L)